【天津國際淋巴瘤論壇】陸佩華教授：陸道培醫院CAR-T治療進(jìn)展及CRS防治經(jīng)驗

2018年8月31日-9月2日，“第二屆天津國際淋巴瘤高峰論壇”盛大舉行。本次會(huì )議齊聚了國內外淋巴瘤領(lǐng)域的眾多專(zhuān)家大咖，學(xué)術(shù)氣息濃厚。作為當前血液腫瘤治療領(lǐng)域的“當紅花旦”，CAR-T治療成為該會(huì )議的聚焦點(diǎn)。針對CAR-T研究進(jìn)展及CRS防治，【腫瘤資訊】特邀采訪(fǎng)了陸道培醫院的陸佩華教授，詳情如下。
陸佩華 陸道培醫院醫療執行院長(cháng)、美國血液病及腫瘤內科專(zhuān)家畢業(yè)于北京大學(xué)醫學(xué)院，在美國內布拉斯加醫學(xué)中心完成住院醫，畢業(yè)于美國斯坦福大學(xué)血液及腫瘤專(zhuān)科，中國非公醫療協(xié)會(huì )第一屆常務(wù)理事、中國非公立醫療機構協(xié)會(huì )血液病專(zhuān)業(yè)委員會(huì )主任委員、中國非公立醫療機構協(xié)會(huì )生物技術(shù)與細胞應用專(zhuān)業(yè)委員會(huì )常務(wù)委員、中國造血干細胞捐獻者資料庫專(zhuān)家委員會(huì )委員、中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）抗白血病聯(lián)盟專(zhuān)家委員會(huì )常務(wù)委員、中國抗癌協(xié)會(huì )第一屆血液病轉化醫學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )常務(wù)委員、三河市民營(yíng)醫院行業(yè)協(xié)會(huì )副會(huì )長(cháng)，曾在國際知名學(xué)術(shù)雜志發(fā)表多篇論文，先后獲得了多個(gè)美國國立衛生研究院（NIH）的獎項。

陸道培醫院CAR-T治療研究進(jìn)展陸佩華教授：自2015年起，陸道培醫院即開(kāi)始探索CAR-T治療血液系統腫瘤，是國內早開(kāi)始CAR-T研究的醫院之一。迄今為止，陸道培醫院已完成近400例患者入組接受CAR-T治療臨床試驗。作為單中心，在中國乃至上，我們完成的病例數多，期間積累了大量經(jīng)驗。目前CAR-T療法主要用于治療以下幾個(gè)病種，主要的是急性B淋巴細胞白血病 （B-ALL），其次為淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤（MM）等，在我們中心接受CAR-T治療的患者中B-ALL占比大。由于我院需要接受CAR-T治療的患者數量較大，單家CAR-T公司難以滿(mǎn)足所有臨床需求，因此我們目前與多家CAR-T公司進(jìn)行合作。在CAR-T療效方面，B-ALL的完全緩解率（CR）可達90%以上。進(jìn)一步分析發(fā)現，達到CR的這部分患者中有85%以上為深度緩解，即達到微小殘留病變（MRD）陰性的完全緩解狀態(tài)。目前我們研究發(fā)現，CAR-T治療B-ALL獲得緩解后需橋接異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）。長(cháng)達2年的隨訪(fǎng)數據顯示，若患者在移植前接受CAR-T治療且達到MRD陰性，橋接Allo-HSCT治療后2年無(wú)病生存率可達80%；然而，若患者移植前接受CAR-T治療不能達到MRD陰性CR，則預后相對較差，因此目前這部分患者需爭取獲得MRD陰性的深度緩解。在CAR-T療法未問(wèn)世之前，對化療完全耐藥的患者罕有機會(huì )治愈，并且若B-ALL未達到緩解行Allo-HSCT，大部分患者會(huì )復發(fā)；總之，CAR-T療法的出現為這部分患者帶來(lái)新希望。

CAR-T治療過(guò)程中CRS診療經(jīng)驗陸佩華教授：眾所周知，CAR-T治療的療效確切。然而，CAR-T療法為患者帶來(lái)生存希望的同時(shí)，也存在很多毒副作用，甚至有些毒副作用將危及生命，其中細胞因子釋放綜合癥（CRS）常見(jiàn)。通過(guò)近幾年的摸索，陸道培醫院積累了大量CRS識別和處理方面的經(jīng)驗。一方面，與我們合作的CAR-T研發(fā)團隊不斷地進(jìn)行產(chǎn)品優(yōu)化，CRS的發(fā)生率相應地有所降低。另一方面，臨床醫生熟知CRS的各種臨床表現，了解其在CAR-T 輸注后出現的時(shí)機，當觀(guān)察到患者出現嚴重毒副反應時(shí)，應當機立斷，采取相應處理措施。如何選擇治療措施和臨床醫生的工作經(jīng)驗密不可分。例如，應用IL-6拮抗劑治療CRS，CAR-T療效不會(huì )減低，必要時(shí)需及時(shí)應用；若患者毒副作用嚴重,大劑量激素也需立即使用；部分患者會(huì )有心臟、肺、肝臟等臟器毒性，并且期間的感染率增高，若不及時(shí)采取相應處理措施，患者將無(wú)法終獲益于CAR-T治療。臨床醫生需采取一系列綜合措施進(jìn)行支持治療，有時(shí)需多學(xué)科合作，如患者存在嚴重肺臟或心臟并發(fā)癥時(shí)，需呼吸科或心臟專(zhuān)家協(xié)助診治。目前國際、國內有CRS嚴重程度分級標準，將CRS嚴重程度分成五級，每級的處理均有對應的指南可循，這些指南也在摸索中發(fā)展。近Naturemedicine發(fā)表的兩篇重磅文章揭示了巨噬細胞在CRS發(fā)生中的關(guān)鍵作用。這些研究結果對CAR-T治療過(guò)程中CRS的防治有重要意義。只有更有效地控制CRS，才能使更多患者避免因CRS喪失生命，從而獲益于CAR-T治療。      

 CAR-T療法未來(lái)發(fā)展方向及前景陸佩華教授：目前有幾個(gè)CAR-T產(chǎn)品比較成熟，主要針對CD19、CD22和BCMA等靶點(diǎn)。研發(fā)團隊不斷進(jìn)行各種各樣的研發(fā)，臨床試驗的種類(lèi)也越來(lái)越多，包括雙靶點(diǎn)的CAR和各種靶點(diǎn)的CAR，適應證也會(huì )越來(lái)越多。目前CAR-T治療成熟的領(lǐng)域為B-ALL、淋巴瘤和MM等。希望未來(lái)有更多、更前衛的CAR-T產(chǎn)品進(jìn)入臨床，治療急性髓系白血?。ˋML）和T淋巴系統惡性疾病。目前的CAR-T細胞需針對每位患者進(jìn)行制備，因此希望將來(lái)會(huì )有通用型CAR-T細胞產(chǎn)品。另外，CAR-NK和針對各種靶點(diǎn)的CAR也會(huì )為患者帶來(lái)臨床受益。目前針對實(shí)體瘤的CAR-T也在緊鑼密鼓的研發(fā)中，未來(lái)實(shí)體瘤患者也終將獲益于CAR-T治療。