ASH 2023 中國之聲丨劉紅星團隊：AML分類(lèi)進(jìn)展–基于真實(shí)世界數據的WHO2016、WHO2022與國際共識分類(lèi)的比較分析

編者按：2022年世界衛生組織（WHO）發(fā)布了第五版血液腫瘤分類(lèi)（WHO-HAEM5），同年還發(fā)布了髓系和急性白血病國際共識分類(lèi)（ICC-2022）。與之前廣泛沿用的WHO第四版修訂版（WHO-HAEM4R）相比，兩項新指南均擴展了根據基因異常定義的急性髓系白血?。?/span>AML）的亞型，但在細節上又有一些區別。在第65屆美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )上，陸道培醫院劉紅星主任團隊報告了一項研究《急性髓系白血病分類(lèi)進(jìn)展-基于真實(shí)世界數據的WHO 2016、WHO 2022 與國際共識分類(lèi)的比較分析》，對兩項新指南應用于AML患者診斷分型的效能和改進(jìn)意義進(jìn)行了評估。本期《腫瘤瞭望》特邀劉紅星教授就該研究進(jìn)行介紹與點(diǎn)評，為理解兩項指南的差異以及臨床應用提供參考。

研究背景

在2022年，有兩項重要國際血液腫瘤分類(lèi)指南的更新和發(fā)布：世界衛生組織（WHO）造血和淋巴組織腫瘤分類(lèi)標準更新和發(fā)布了第五版（WHO-HAEM5），另一項新的國際共識分類(lèi)體系也發(fā)布了第一版（ICC-2022）。兩項指南均由國際的機構和專(zhuān)家團體發(fā)布，結合最新的研究進(jìn)展以改進(jìn)血液腫瘤的診斷和分型指導。與之前廣泛沿用的WHO第四版修訂版（WHO-HAEM4R）相比，兩項指南均擴展了根據基因異常定義的急性髓系白血?。?/span>AML）的亞型，但在細節上又有一些區別。本研究擬用真實(shí)世界的數據，通過(guò)回顧性分析，以評估兩項新的指南應用于AML患者診斷分型的效能和改進(jìn)意義，并對兩項指南分型的不同之處進(jìn)行對比分析。

方法

回顧性分析1135例之前根據WHO-HAEM4R標準診斷為AML的病例，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為20個(gè)月。分別根據WHO-HAEM5和ICC的標準進(jìn)行重新分型，并對比三組分型結果的效能和差異。

結果

根據 WHO-HAEM4R 分型：55% 的病例可被診斷為伴有重現性基因異常的 AML，16% 為伴有骨髓增生異常相關(guān)改變 （AML-MRC）的 AML，2% 為治療相關(guān) AML，4% 為伴胚系易患因素的AML，24% 為AML非特指型（AML-NOS）。

WHO-HAEM5 分型的主要變化包括：納入 KMT2A 重排（KMT2A-r）、MECOM-r 和 NUP98-r 的 AML 亞型；將伴其他定義的遺傳改變的 AML （AML-ODGA）列為一個(gè)診斷類(lèi)別；去除“伴RUNX1突變的AML（AML-RUNX1）”；重新定義了伴 CEBPA 突變的 AML（AML-CEBPA），不僅納入伴雙等位基因CEBPA 突變（biCEBPA），還包括單 bZIP（smbZIP-CEBPA）突變；WHO-HAEM4R 中伴骨髓增生異常相關(guān)改變的AML（AML-MRC）被修訂為骨髓增生異常相關(guān)的AML（AML-MR），根據相關(guān)的細胞遺傳學(xué)和 8 種基因（不含 RUNX1）的突變進(jìn)行定義。

比較WHO-HAEM4R和WHO-HAEM5用于AML分型診斷的結果（圖1）：因WHO-HAEM5不再限制KMT2A的伙伴基因，伴KMT2A-r的AML從2%增加到10%；WHO-HAEM5中NUP98-r和AML-ODGA的AML分別占6%和4%；修訂后的AML-MR由12%（WHO-HAEM4中的AML-MRC）增加到21%；WHO-HAEM5中已取消AML-RUNX1，63%的之前定義為AML-RUNX1病例被重新分類(lèi)為AML-MR，另有30例以RUNX1突變?yōu)槲ㄒ环诸?lèi)依據的病例被重新分類(lèi)為按細胞分化定義的AML?？傮w而言，不能按照細胞遺傳學(xué)和基因異常進(jìn)行定義分型的 AML 比例從 24% 下降至 11%。

比較WHO-HAEM4R和ICC-2022分型的結果（圖1）：伴TP53突變的AML（AML-TP53）是ICC-2022中新定義的亞型，占AML的4%，其中79% 在之前的WHO-HAEM4R中分類(lèi)為AML-MRC；WHO-HAEM5中的AML-MR在ICC-2022中分別對應兩個(gè)AML分型 – 伴MR基因突變（包括RUNX1）的AML和伴MR細胞遺傳學(xué)異常的AML，分別占AML病例的13%和5%；ICC-2022中對于伴CEBPA 突變的AML（AML-CEBPA）定義為伴bZIP區域的框內突變，因此有6例根據 WHO-HAEM4R 分類(lèi)為 AML-biCEBPA 的病例由于突變不在 bZIP 區域，在 ICC-2022中被分類(lèi)為AML-NOS；另一方面，根據 WHO-HAEM4R 診斷為AML-NOS的 21 例 smbZIP-CEBPA 病例在 ICC-2022 中被分類(lèi)為 AML-CEBPA。

生存分析顯示，根據 WHO-HAEM5 分類(lèi)為 AML-CEBPA 的病例總體比根據 WHO-HAEM4R 分類(lèi)為 AML-biCEBPA 的病例表現出更好的總生存期 （OS）。其改變在于，在WHO-HAEM5 分類(lèi)中AML-CEBPA分型除了AML-biCEBPA還納入了伴單等位基因bZIP-CEBPA突變的病例，而同時(shí)伴CEBPA和MR 基因突變的病例在WHO-HAEM5中被分類(lèi)為AML-MR（這部分患者總體預后較差）。本病例組重分型后OS的對比也支持WHO-HAEM5中對AML-CEBPA和AML- MR重新定義的合理性。盡管ICC-2022僅包括框內bZIP-CEBPA突變，但ICC-2022中分類(lèi)的AML-CEBPA的預后并不優(yōu)于WHO-HAEM5分類(lèi)下的預后。這可能是因為根據 ICC 的分級原則，同時(shí)伴 MR 細胞遺傳學(xué)異常和 CEBPA 突變的病例被分類(lèi)為 AML-CEBPA。

ICC-2022中將伴 KMT2A::MLLT3 的 AML 與伴其他 KMT2A-r 的 AML 分別列為兩個(gè)AML亞型，而WHO-HAEM5 中將所有伴 KMT2A-r 的 AML歸類(lèi)為一個(gè)分型。生存分析顯示，伴 KMT2A::MLLT3 的 AML 的 OS 顯著(zhù)好于伴其他 KMT2A-r 的 AML，這提示將伴KMT2A::MLLT3 的 AML單列為獨立的分型可能更為合理。

由于TP53突變常為患者帶來(lái)極差的預后，因此ICC-2022中將AML-TP53列為獨立的分型。在本組病例中，分類(lèi)為 AML-TP53 的病例也表現為最差的OS。但預后分析也同時(shí)顯示，AML-TP53組病例的OS與同時(shí)伴TP53突變的其他AML分子分型的病例無(wú)顯著(zhù)差異。TP53突變一方面對預后有顯著(zhù)不利的影響，另一方面TP53可能與其他遺傳學(xué)變異同時(shí)出現，并且在疾病過(guò)程中可能會(huì )發(fā)生TP53突變的克隆演變，因此將 AML-TP53 列為獨立的AML分型的合理性仍有待商榷。

結論

WHO-HAEM5和ICC-2022這兩種新的血液腫瘤分類(lèi)指南都更廣泛地考慮遺傳學(xué)指標，并顯著(zhù)提高了 AML 分類(lèi)的精確性。WHO-HAEM5 和 ICC-2022之間的差異，例如對伴 RUNX1 突變的 AML 的分類(lèi)，以及將 AML-TP53 列為獨立分型的合理性，仍需進(jìn)一步研究以進(jìn)行更合理的定義。

專(zhuān)家點(diǎn)評：

自WHO的國際癌癥研究機構（IARC）發(fā)布第三版腫瘤分類(lèi)標準時(shí)，開(kāi)始與血液學(xué)領(lǐng)域的國際專(zhuān)家委員會(huì )（CAC）合作，于2001年發(fā)布了《WHO造血和淋巴組織腫瘤分類(lèi)指南（第三版）》，開(kāi)啟了用遺傳學(xué)和基因變異定義血液腫瘤分型的時(shí)代。后續該分類(lèi)體系于2016年更新至WHO-HAEM4R并被廣泛應用。但在WHO更新第5版指南時(shí)，IARC和CAC未再合作，雙方于2022年分布發(fā)布了WHO-HAEM5和ICC-2022。

兩項指南最大的共同點(diǎn)是都進(jìn)一步強調基于基因變異對血液腫瘤分型的重要性，并積極納入新的基因分型。CAC在發(fā)布 ICC-2022指南時(shí)，特地撰文強調在精準醫學(xué)時(shí)代基于分子機制對血液腫瘤分型是必然的發(fā)展趨勢。但兩項均由國際機構和專(zhuān)家團體發(fā)布的國際指南的同時(shí)存在，也為臨床應用帶來(lái)了一些困惑。另一方面，兩項指南的差異之處也體現了當前血液病診療中需要重點(diǎn)關(guān)注但仍存爭議的問(wèn)題。

本研究通過(guò)對1135真實(shí)世界的AML病例進(jìn)行重分析，評估了兩項新版指南應用于AML診斷分型的效能。分析所呈現的結果對于將WHO-HAEM5和ICC-2022指南用于AML的分型診斷，以及深入理解兩項指南的差異，有重要的參考意義。相對于WHO-HAEM4R，兩項新指南對AML的精準分型都有顯著(zhù)的改進(jìn)，增加了根據基因變異對AML的診斷分型率，并且進(jìn)一步改善了預后評估能力。在WHO-HAEM5和ICC-2022指南應用下，都已經(jīng)有90%的AML可以根據基因異常進(jìn)行分型診斷，進(jìn)而為更精準的臨床治療指引方向。

第一作者

陳雪

博士，檢驗醫師，助理研究員

博士階段由北京大學(xué)第一醫院和陸道培醫院聯(lián)合培養，關(guān)于慢性粒細胞白血病和原發(fā)性噬血細胞綜合征的研究工作分別發(fā)表于Nature Medicine和Clinical Genetics。博士畢業(yè)后加入陸道培醫學(xué)團隊，從事血液病實(shí)驗診斷及相關(guān)研究工作，多項研究成果發(fā)表于Blood Cancer Journal, British Journal of Cancer，British Journal of Haematology，Cancer Gene Therapy等國際學(xué)術(shù)期刊。

通訊作者

劉紅星

北京陸道培血液病研究院執行院長(cháng)；陸道培醫院病理和檢驗醫學(xué)科主任

從事血液病實(shí)驗診斷及相關(guān)研究工作，以通訊/第一作者發(fā)表學(xué)術(shù)論文130余篇。

第七屆北京優(yōu)秀醫師；中國非公立醫療機構協(xié)會(huì )病理專(zhuān)委會(huì )常委兼血液病學(xué)組組長(cháng)、中國醫藥衛生文化協(xié)會(huì )實(shí)驗診斷與社會(huì )化服務(wù)專(zhuān)委會(huì )常委、中國抗癌協(xié)會(huì )腫瘤基因診斷專(zhuān)委會(huì )委員/臨床檢驗與伴隨診斷專(zhuān)委會(huì )委員/腫瘤疫苗專(zhuān)委會(huì )委員、北京非公立醫療機構協(xié)會(huì )檢驗專(zhuān)委會(huì )副主任委員、北京免疫學(xué)會(huì )理事、北京醫學(xué)檢驗學(xué)會(huì )理事等；《中華醫學(xué)雜志》通訊編委；《白血病?淋巴瘤》、《分子診斷與治療雜志》、International Journal of Medical Reviews 編委。