編者按：2023年第65屆美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )已圓滿(mǎn)閉幕。作為全球血液病領(lǐng)域的權威學(xué)術(shù)盛會(huì )，ASH年會(huì )上呈現的學(xué)術(shù)報告代表了血液病領(lǐng)域的最重要及前沿的研究成果。在本次大會(huì )上，河北燕達陸道培醫院、北京陸道培血液病研究院王彤主任的一項研究入選壁報展示，該研究探討了急性淋巴細胞白血?。?/span>ALL）JAK2基因重排產(chǎn)生融合基因（FGs）及髓系累及情況，以促進(jìn)臨床對JAK2-FGs陽(yáng)性ALL的臨床特點(diǎn)、治療和預后等的深入認識。
研究背景
JAK2基因重排產(chǎn)生融合基因（FGs）在髓系或淋巴系惡性腫瘤各亞型中均非常少見(jiàn)，世界衛生組織血液淋巴腫瘤分類(lèi)第五版（WHO-HAEM5，PMID: 35732831）以及國際共識分類(lèi)（2022）（ICC，PMID: 35767897），都將JAK2-FGs納入了髓系/淋系腫瘤伴嗜酸粒細胞增多和酪氨酸激酶基因融合（MLN-TK或MLN-eo）的診斷實(shí)體，ICC特別強調，在以M/LN-TK為特征的急性淋巴細胞白血?。?/span>ALL）中，與Ph-like B-ALL和原發(fā)T-ALL相比，遺傳學(xué)異常不僅累及淋系原始細胞，而且累及背景中的髓系細胞。目前缺乏JAK2-FG陽(yáng)性ALL的研究報道，以及異常累及髓系細胞對治療和預后影響等的相關(guān)研究報道。
研究方法
本研究納入21例ALL患者（表1）。通過(guò)G帶染色體核型分析、轉錄組測序（RNA-seq; PMID: 34135310）、逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）和間期熒光原位雜交（I-FISH）聯(lián)合應用JAK2分離探針來(lái)確定是否存在JAK2-FGs陽(yáng)性，同時(shí)進(jìn)行了基因突變分析（PMID: 29932212）。根據在粒系桿狀核細胞和分葉核細胞中是否出現FISH-JAK2分離信號（圖1A），將這些病例分為My+組（有粒系參與）和My-組（無(wú)粒系參與），比較了這兩組患者對治療的反應及預后。
研究結果
本研究隊列中男性14例，女性7例（男：女= 2：1）；B-ALL 15例，T-ALL 6例；中位年齡為22歲（范圍5～55歲）。所有病例的RNA-seq分析均為JAK2-FGs陽(yáng)性，所有FGs均經(jīng)RT-PCR和Sanger測序驗證。共檢測到16個(gè)JAK2伙伴基因（表1，圖1B/C），其中FNBP1、CDK5RAP2、GTF2I、C14orf 93等基因此前未見(jiàn)文獻報道。所有病例都保留了JAK2基因的完整激酶結構域，13例病例在其JAK2-FGs中保留了部分或全部JAK2偽激酶結構域。檢出核型異常17例（81%），9p24異常10例（48%），9p24以外異常7例，核型正常4例。FISH-JAK2檢測在20例中顯示分離信號，在第21例患者中顯示陰性結果，該病例具有復雜的異常核型。
12例病例（12/20=60%）在圓形核、桿狀核和分葉核中顯示JAK2分離信號（表1，My+組），提示涉及淋巴和髓系兩種譜系。我們進(jìn)一步研究了4例誘導化療后形態(tài)完全緩解時(shí)的骨髓樣本，其淋巴母細胞免疫表型分析也為陰性，FISH-JAK2檢測顯示分離信號占細胞核的13%～79%，在桿狀/葉狀核中有分離信號，RT-PCR也證實(shí)在這些樣本中有豐富的JAK2-FG轉錄本。
My+組有8例B-ALL和4例T-ALL，其中2例T-ALL同時(shí)伴有STIL::TAL1融合基因陽(yáng)性，3例在病程中出現嗜酸性粒細胞增多（表1）；5例JAK2伙伴基因為淋巴細胞發(fā)育相關(guān)轉錄因子（如ETV6, PAX5等）的病例均在My-組，My-組所有病例和#21均無(wú)嗜酸性粒細胞增多的記錄。
本隊列21例患者中，13例診斷時(shí)白細胞計數> 50×109/L，無(wú)明顯肝脾腫大?？傠S訪(fǎng)時(shí)間為2～89個(gè)月，中位總生存期（OS）為17個(gè)月。14例患者接受了異基因造血干細胞移植（HSCT），HSCT組中位OS為29.5個(gè)月，非HSCT組中位OS為9個(gè)月。My+組中位OS為155個(gè)月，My-組中位OS為29個(gè)月。這些病例的白血病細胞易處于高速增殖狀態(tài)，一般生存期短，預后差。
研究結論
本研究中，髓系受累占JAK2-FGs陽(yáng)性ALL的60%，My+病例比My-病例預后更差，OS更短。I-FISH檢查可作為確定是否有髓系受累的方法，為準確分析提供有價(jià)值的信息。JAK2-FGs在ALL中的發(fā)生率較低，但融合伙伴多種多樣，這組病例有可能存在有更多的隱匿性JAK2易位，預后不佳。JAK2-FG惡性腫瘤的表型是由多因素共同決定的，受伙伴基因、伴隨融合基因、伴隨突變基因的影響。
研究者說(shuō)
髓系/淋系腫瘤伴嗜酸粒細胞增多和酪氨酸激酶基因融合（MLN-TK）這一實(shí)體亞型，是由酪氨酸激酶基因重排而驅動(dòng)的髓系或淋系腫瘤，重排產(chǎn)生的融合產(chǎn)物使酪氨酸激酶域持續活化，導致細胞信號傳導紊亂，促進(jìn)了細胞持續增殖和生存。第五版WHO將JAK2-FGs正式納入這一實(shí)體。JAK2基因突變相對多見(jiàn)，但相關(guān)融合基因非常少見(jiàn)，且可能多為隱匿性易位，常規方法檢出率低，因此缺乏JAK2-FGs的大量報道，尤其是伴JAK2-FGs的ALL，缺乏對其診斷和鑒別診斷，臨床特點(diǎn)、治療和預后等的深入認識。
聯(lián)合采用染色體核型分析、FISH-JAK2分離探針、轉錄組測序、RT-PCR以及基因突變分析等方法檢出21例伴JAK2-FGs的ALL患者，通過(guò)對21例伴JAK2-FGs ALL患者的分析，識別出16個(gè)JAK2伙伴基因，其中4個(gè)伙伴基因（FNBP1、CDK5RAP2、GTF2I、C14orf 93）未見(jiàn)文獻報道，伙伴基因對腫瘤表型的影響，有待進(jìn)一步深入分析；采用FISH-JAK2分離探針對ALL患者骨髓涂片或制備的染色體懸液中的背景細胞（主要包括桿狀核、分葉核細胞）進(jìn)行熒光信號分析，發(fā)現約60%的JAK2-FGs陽(yáng)性ALL患者髓系細胞呈現陽(yáng)性信號，進(jìn)一步分析治療和預后轉歸，發(fā)現髓系受累患者較未受累患者預后差，生存期短，其機制也有待進(jìn)一步深入研究和分析；I-FISH同時(shí)分析白血病細胞及其背景細胞，是確定是否有髓系受累的有效方法，能為準確分析提供有價(jià)值的實(shí)驗依據。
通訊作者
劉紅星
北京陸道培血液病研究院執行院長(cháng)；陸道培醫院病理和檢驗醫學(xué)科主任
從事血液病實(shí)驗診斷及相關(guān)研究工作，以通訊/第一作者發(fā)表學(xué)術(shù)論文130余篇。
第七屆北京優(yōu)秀醫師；中國非公立醫療機構協(xié)會(huì )病理專(zhuān)委會(huì )常委兼血液病學(xué)組組長(cháng)、中國醫藥衛生文化協(xié)會(huì )實(shí)驗診斷與社會(huì )化服務(wù)專(zhuān)委會(huì )常委、中國抗癌協(xié)會(huì )腫瘤基因診斷專(zhuān)委會(huì )委員/臨床檢驗與伴隨診斷專(zhuān)委會(huì )委員/腫瘤疫苗專(zhuān)委會(huì )委員、北京非公立醫療機構協(xié)會(huì )檢驗專(zhuān)委會(huì )副主任委員、北京免疫學(xué)會(huì )理事、北京醫學(xué)檢驗學(xué)會(huì )理事等；《中華醫學(xué)雜志》通訊編委；《白血病?淋巴瘤》、《分子診斷與治療雜志》、International Journal of Medical Reviews 編委。
第一作者
王彤
臨床醫學(xué)研究研究員
陸道培醫療集團細胞和分子細胞遺傳學(xué)實(shí)驗室主任
中國抗癌協(xié)會(huì )血液腫瘤血液病理學(xué)組專(zhuān)家委員會(huì )委員
中國醫師協(xié)會(huì )檢驗醫師分會(huì )造血與淋巴腫瘤檢驗醫學(xué)專(zhuān)委會(huì )特聘專(zhuān)家
北京醫學(xué)檢驗學(xué)會(huì )理事
北京醫學(xué)檢驗學(xué)會(huì )血液學(xué)和體液學(xué)檢驗分會(huì )常務(wù)委員
中國中西醫結合學(xué)會(huì )檢驗醫學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )委員
白求恩精神研究會(huì )檢驗醫學(xué)分會(huì )常務(wù)理事、高級顧問(wèn)
中國醫藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì )醫學(xué)檢驗質(zhì)量管理專(zhuān)業(yè)委員會(huì )血液病實(shí)驗診斷質(zhì)量管理學(xué)組常務(wù)委員
從事血液腫瘤細胞遺傳學(xué)研究及臨床工作30余年；參與《臨床血液學(xué)檢驗》等多本專(zhuān)業(yè)書(shū)籍的編寫(xiě)；參與《血液病細胞-分子細胞遺傳學(xué)診斷技術(shù)中國專(zhuān)家共識》等專(zhuān)家共識的制定；近年來(lái)研究論文發(fā)表于Cancer Gene Therapy等雜志，并多次被ASH、EHA、JSH等收錄為大會(huì )壁報展示或口頭發(fā)言。
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