陸道培團隊一項CD7 CAR-T治療R/R AML的Ⅰ期臨床研究亮相ASH
第65屆美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )于2023年12月9日~12日以線(xiàn)下（美國圣地亞哥）及線(xiàn)上的形式召開(kāi)。本次會(huì )議我國學(xué)者大展風(fēng)采，貢獻了60余項研究成果。CAR-T作為血液疾病領(lǐng)域亮眼的“明星”，也沒(méi)有缺席。
由我國陸道培醫院陸佩華教授口頭匯報的“自體CD7 CAR-T治療復發(fā)/難治性急性髓系白血?。?/span>R/R AML）”的最新結果受到了頗多關(guān)注。借此機會(huì )，醫學(xué)界血液頻道特邀陸佩華教授解讀研究亮點(diǎn)以及暢談CAR-T相關(guān)內容！
R/R AML的治療存在困境
R/R AML預后較差，即使接受異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）也是如此，臨床迫切需要新型治療方案。陸佩華教授認為，在新療法的探索中，靶點(diǎn)選擇十分重要，約30%AML患者在其白血病母細胞和惡性祖細胞上表達CD7。
既往陸道培醫院報道了60例應用自然選擇的CD7 CAR-T（NS7CAR-T）治療T細胞急性白血病及淋巴瘤的患者，表現出顯著(zhù)療效，并具有良好安全性。在本次入選ASH年會(huì )的一項I期臨床研究（NCT04938115）中，進(jìn)行了NS7CAR-T拓展到CD7陽(yáng)性R/R AML患者中的安全性和療效的觀(guān)察及評估。
研究者解讀：深度緩解的曙光
2021年6月至2023年1月，研究共納入10例CD7陽(yáng)性R/R AML患者（CD7表達>50%），中位年齡為34歲（7歲-63歲）。入組患者中位腫瘤負荷為17%，有一例患者表現為彌漫性髓外病變（EMD）。從細胞分離到CAR-T細胞輸注的中位時(shí)間為15天，在進(jìn)行輸注前，對于病情迅速惡化的患者，允許進(jìn)行過(guò)渡治療。所有患者連續三天接受靜脈注射的氟達拉濱（30 mg/m2/d）和環(huán)磷酰胺（300 mg/m2/d）淋巴去除化療。
入組前，患者經(jīng)歷了中位數為8（范圍：3-17）的前線(xiàn)治療。7例患者進(jìn)行過(guò)異基因造血干細胞移植（allo-HSCT），移植到復發(fā)的中位時(shí)間間隔為12.5個(gè)月（3.5-19.5個(gè)月）。在輸注后，循環(huán)NS7CAR-T細胞的中位峰值為2.72×105拷貝/μg（0.671~5.41×105拷貝/μg）基因組DNA，根據q-PCR，在大約第21天（第14天至第21天）發(fā)生，根據FCM，在第17天（第11天至第21天）時(shí)發(fā)生，占64.68%（40.08%~92.02%）。
陸佩華教授表示，研究入組的患者最高腫瘤負荷接近73%，甚至有一例患者之前接受了17種治療。而接受過(guò)allo-HSCT的患者，至少2例患者移植后6個(gè)月內出現了復發(fā)?？梢?jiàn)，這些患者的治療是充滿(mǎn)“艱難險阻”的。
充滿(mǎn)希望的數據
在NS7CAR-T細胞輸注后四周，有7例（70%）達到骨髓中的完全緩解（CR），6例達到微小殘留病變（MRD）陰性的CR。3例患者未達到緩解（NR），其中1例EMD患者在第35天PET-CT評估中表現為部分緩解（PR），所有NR患者后續都發(fā)現了CD7喪失。
中位觀(guān)察時(shí)間為178天（28天-776天）。達到CR的7例患者中，3例既往移植后復發(fā)的患者在NS7CAR-T細胞輸注緩解后大約2個(gè)月進(jìn)行了鞏固性的第二次allo-HSCT，1例患者在第401天仍保持無(wú)白血病生存，而2例二次移植患者在第241天及776天因非復發(fā)的原因死亡；其他4例未進(jìn)行鞏固性allo-HSCT的患者中，3例患者分別在第47天、第83天和第89天復發(fā)（三位患者均發(fā)現CD7喪失），1例患者死于肺感染。
安全性方面，輸注后多數患者（80%）經(jīng)歷了輕度細胞因子釋放綜合征（CRS），其中7例為I級、1例II級，有2例患者（20%）經(jīng)歷了III級CRS。沒(méi)有患者出現神經(jīng)毒性，1例出現輕度的皮膚移植物抗宿主病。
該結果顯示，NS7CAR-T或為一種在CD7陽(yáng)性R/R AML患者中實(shí)現有效初始CR的有前途的方案，即使是前期經(jīng)歷了多線(xiàn)治療。并且該方案在allo-HSCT后出現復發(fā)的患者中亦然，且安全性可控。
陸教授表示，“通過(guò)我們此次得到的數據來(lái)看，CD7 CAR-T治療R/R AML前期效果及耐受性相當不錯，絕大部分患者能夠達到CR，而且是深度緩解，這實(shí)屬不易。而在NR患者或復發(fā)患者中，CD7丟失是主要問(wèn)題。為全面評估NS7CAR-T在治療CD7陽(yáng)性AML方面的療效，后續無(wú)疑仍要通過(guò)更多患者群體、更長(cháng)隨訪(fǎng)時(shí)間得到更多數據以進(jìn)一步驗證，但這些也給了臨床很大希望和信心?！?/span>
黎明之前，吾輩仍將上下而求索
此項Ⅰ期臨床研究緣何得到ASH的青睞，納入到備受矚目的口頭匯報環(huán)節？
陸教授表示，雖然只是樣本量較小的Ⅰ期研究，仍然得到了會(huì )議的重視，這充分說(shuō)明在AML的治療上，國內外都迫切需要有效的治療手段。而CAR-T治療更是近年血液疾病中最亮眼的一道光，其在淋巴細胞惡性腫瘤的治療中得到了較快進(jìn)展。但在髓系白血病的治療中，CAR-T治療仍有太多未知需要探討，這也是全世界的科學(xué)家們、臨床醫生們都非常關(guān)注的熱點(diǎn)，而難度也是顯而易見(jiàn)的。因此，一旦有研究取得成果，就會(huì )獲得學(xué)界關(guān)注，進(jìn)一步探討分享能否推動(dòng)領(lǐng)域的發(fā)展。
研究背后往往有太多不為人所知的困難需要跨越，陸佩華教授也談道，“這條路走起來(lái)非常不容易，但學(xué)者們都不會(huì )放棄，仍然在一步一步前進(jìn)，為每一小步所取得的成績(jì)共同歡欣鼓舞、總結討論。僅僅是目前的化療和移植，遠遠不能讓AML患者得到充分治療，CAR-T治療也還存在各種各樣的問(wèn)題與矛盾，比如靶點(diǎn)選擇等等。我們團隊從2015年到現在，不斷嘗試和推進(jìn)相關(guān)工作，一直相信通過(guò)不懈努力，能夠真正有所突破。”
同時(shí)，對CAR-T治療，陸教授也呼吁我們理性對待。CAR-T不是神藥，需要掌握其使用適應證，還要處理好應用過(guò)程中的并發(fā)癥，這需要很多探索和數據積累，通過(guò)不斷優(yōu)化使其發(fā)揮最大化作用，為患者帶來(lái)生機。不論如何，希望所有研究成果能夠回歸臨床，為患者造福！
專(zhuān)家簡(jiǎn)介
陸佩華（Peggy Lu）
陸道培醫院醫療執行院長(cháng)，北京陸道培血液病研究院院長(cháng)
畢業(yè)于北京大學(xué)醫學(xué)院，在美國內布拉斯加醫學(xué)中心完成住院醫，畢業(yè)于美國斯坦福大學(xué)血液及腫瘤專(zhuān)科
美國腫瘤以及血液病專(zhuān)科協(xié)會(huì )認證的血液及腫瘤專(zhuān)家，具有美國血液病專(zhuān)科醫生，腫瘤專(zhuān)科醫生執照以及中國行醫執照
首都醫科大學(xué)腫瘤學(xué)系第四屆系務(wù)委員會(huì )委員
中國非公醫療機構協(xié)會(huì )第一屆常務(wù)理事
中國非公立醫療機構協(xié)會(huì )血液病專(zhuān)業(yè)委員會(huì )主任委員
中國非公立醫療機構協(xié)會(huì )生物技術(shù)與細胞應用專(zhuān)業(yè)委員會(huì )常務(wù)委員
中國造血干細胞捐獻者資料庫專(zhuān)家委員會(huì )委員
中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）抗白血病聯(lián)盟專(zhuān)家委員會(huì )常務(wù)委員
中國抗癌協(xié)會(huì )第一屆血液病轉化醫學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )常務(wù)委員
北京醫學(xué)教育協(xié)會(huì )第七屆理事會(huì )理事
醫學(xué)界價(jià)值醫療泰山獎2021年度醫療管理獎獲得者
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