EHA 2021 熱點(diǎn)專(zhuān)訪(fǎng) | 王卉主任：揭秘急性白血病移植后復發(fā)的免疫逃逸

2021年6月17日，陸道培醫療集團檢驗科副主任（副院長(cháng)級）、流式細胞室主任王卉接受來(lái)自血液腫瘤學(xué)視頻雜志（ The Video Journal of Hematological Oncology，www.vjhemonc.com)邀請，做了EHA熱點(diǎn)展示內容的專(zhuān)訪(fǎng)。王卉主任作為通訊作者，此次會(huì )議有兩篇墻報展示，本次采訪(fǎng)介紹的是急性白血病移植后復發(fā)患者HLA表達下調與微小殘留?。∕RD）持續性的關(guān)系，流式細胞室宮美維為第一作者。

免疫時(shí)代，復發(fā)依舊是主要問(wèn)題

眾所周知，現在的時(shí)代是免疫的時(shí)代，各種靶向治療和靶向藥物層出不窮，給腫瘤患者帶來(lái)希望。但是復發(fā)依舊是主要問(wèn)題，復發(fā)機理很復雜，其中免疫學(xué)機制是最近幾年新的發(fā)現，而對這些機制的深度研究，有助于早預防早治療，以及采取有效的針對性治療。

最新研究發(fā)現HLA與復發(fā)關(guān)系密切，其中有三個(gè)主要因素：HLA基因組丟失、HLA-II類(lèi)抗原表達下調，T細胞抑制性分子上調。在不同腫瘤中發(fā)生率有差別，甚至不同移植類(lèi)型也有差異。HLA基因組丟失需要二次移植，而HLA表達下調可能會(huì )通過(guò)使用干擾素γ逆轉。T細胞抑制性分子中，研究最多并且已經(jīng)取得臨床效果的是針對PD1/PDL1傳導通路的靶向治療。

急性病白血病復發(fā)機制的研究

上述機制在實(shí)體瘤中研究較多，在急性白血病中鮮有研究。為此，王卉主任團隊進(jìn)行了這項工作。

2015年到2020年，河北燕達陸道培醫院共進(jìn)行了2581例異基因造血干細胞移植，選取其中32例移植后復發(fā)病例進(jìn)行研究，其中70%為半相合移植病例，急性髓系白血?。ˋML）占60%，其余為B細胞急性淋巴細胞白血?。˙-ALL）、T-ALL和混合白血病。所有患者初治和復發(fā)都做了HLA-II類(lèi)抗原 (HLA-DR 和/或 HLA-DRDPDQ) 的流式細胞術(shù)檢查，6例患者同時(shí)進(jìn)行了HLA-I類(lèi)抗原（HLA-ABC）檢測。初治時(shí)均同時(shí)進(jìn)行了染色體和基因組學(xué)檢測，11例患者（34%）復發(fā)時(shí)使用二代測序（NGS）方法做了HLA基因位點(diǎn)檢測。中位觀(guān)察時(shí)間為722天  (0-1950 天),中位復發(fā)時(shí)間為239天（30-1290天）。43.75%的患者出現了 HLA-II類(lèi)抗原表達下調，與NGS檢測結果一致。并且HLA下調程度越大，MRD持續時(shí)間越長(cháng) 。

此外，研究發(fā)現，50% (5/10)的AML患者在初治時(shí)候有3號染色體異常，這些患者更易于發(fā)生HLA-II類(lèi)抗原的表達下調。77%的復發(fā)病例出現新的染色體異常，但是沒(méi)有發(fā)現這種異常與HLA-II類(lèi)抗原表達、基因突變、融合基因的相關(guān)性。ALL病例因為例數太少，未出統計學(xué)差異。其中三例患者出現了HLA丟失，丟失HLA-I類(lèi)、HLA-II類(lèi)抗原各1例（均為半相合移植患者），還有一例兩者全部丟失（相關(guān)相合移植）

免疫學(xué)機制的發(fā)現與深入研究為復發(fā)患者的治療提供依據

王卉主任介紹，HLA-II類(lèi)抗原下調發(fā)生率與文獻報道相似，研究中發(fā)現此類(lèi)患者M(jìn)RD持續時(shí)間長(cháng)，也與最近報道的一些相關(guān)機理研究相印證。有研究報道，小鼠模型和體外實(shí)驗都表明，使用異體淋巴細胞刺激小鼠產(chǎn)生干擾素或者直接用干擾素治療，可以逆轉腫瘤細胞的HLA-II抗原表達下調。這可能部分解釋了此類(lèi)患者治療有效，只是需要較長(cháng)時(shí)間的原因。與AML患者3號染色體相關(guān)性的問(wèn)題，是我們首次發(fā)現，文獻中未找到相關(guān)報道。三號染色體是個(gè)很復雜的染色體，含有2億堿基對，成百上千的基因，其中包括一些免疫檢查點(diǎn)相關(guān)基因?？赡苄枰M(jìn)一步工作研究?jì)烧咧g的關(guān)聯(lián)性。

總之，我們的工作從免疫學(xué)角度發(fā)現，近一半的移植后復發(fā)急性白血病患者存在HLA抗原表達下調和丟失，其中主要為HLA-II類(lèi)抗原表達下調，這些免疫學(xué)機制的發(fā)現與深入研究，有望揭示急性白血病免疫逃逸的發(fā)生，更重要的是，這些患者可能根據檢測結果，采用相關(guān)個(gè)體化治療獲得二次緩解。