當生命的時(shí)鐘失去節奏

二、遺傳性端粒綜合征   

有一組遺傳病是由維持端粒長(cháng)度的基因缺陷導致的，目前國際上尚無(wú)統一命名，多將其稱(chēng)為遺傳性端粒綜合征。目前已明確的與端粒綜合征相關(guān)的基因包括編碼端粒保護蛋白的TINF2，編碼端粒酶復合物的DKC1、NHP2、NOP10、TERC、TERT、WRAP53，編碼CST復合物的CTC1、STN1，編碼一種核酸外切酶的PRAN等至少11種。這些基因編碼的蛋白或其他產(chǎn)物（如TERC基因編碼的產(chǎn)物是RNA，端粒酶中的逆轉錄酶再以這一段RNA為模板合成端粒DNA）均參與維持端粒長(cháng)度。當這些基因突變影響到基因產(chǎn)物的功能時(shí)，端粒長(cháng)度不能有效維持，每次細胞分裂時(shí)端?？s短程度遠遠超過(guò)正常人。當端粒耗盡，染色體末端被細胞識別為DNA雙鏈斷裂，啟動(dòng)DNA損傷反應，發(fā)生凋亡。發(fā)生于不同組織器官的異常的大量細胞凋亡會(huì )造成一系列不同的后果，如在血液系統中大量造血干細胞凋亡，機體不能有效造血，導致再生障礙性貧血；在呼吸系統，大量肺泡細胞凋亡，由成纖維細胞和細胞外基質(zhì)修復，導致肺纖維化等。因為這類(lèi)患者游離染色體末端數量大大增加，游離末端之間形成末端-末端融合的概率也相應增加，導致染色體非整倍性及染色體易位，當這樣的染色體易位影響到一些關(guān)鍵的基因時(shí)，會(huì )促進(jìn)腫瘤發(fā)生，所以這類(lèi)患者先天腫瘤易感。

 三、端粒綜合征的臨床表現   

端粒綜合征在不同患者的中臨床表現各異、遺傳方式多樣，具有遺傳早現現象。兒童期起病的患者一般臨床癥狀重，有特定的器官受累，具有典型的皮膚黏膜三聯(lián)征：指甲發(fā)育不良，花斑狀皮膚色素沉著(zhù)和口腔黏膜白斑，稱(chēng)為先天性角化不良。端粒綜合征是一組多系統受累的疾病，除了皮膚黏膜三聯(lián)征這樣可以明確觀(guān)察到的體征，還常出現再生障礙性貧血、肺纖維化和肝纖維化。貧血可發(fā)生于任何年齡，但兒童時(shí)期發(fā)病的貧血更為常見(jiàn)，是遺傳性骨髓衰竭綜合征的一種。肺纖維化多于中年后出現，部分特發(fā)性肺纖維化或家族性肺纖維化可能與端粒綜合征相關(guān)基因突變有關(guān)。歐美國家因為酒精濫用問(wèn)題嚴重，曾將一些年輕人肝功異常及早發(fā)的肝纖維化歸因于酒精，但可能實(shí)際上有基因突變的基礎。端粒綜合征患者發(fā)生白血病和各種實(shí)體瘤的風(fēng)險也較正常人顯著(zhù)升高。不僅臨床表現有明顯的異質(zhì)性，這組疾病在遺傳方式上也根據致病基因的不同表現為常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳和X染色體連鎖遺傳多種方式。遺傳早現是指疾病在世代傳遞中，臨床表現加重，發(fā)病年齡提前。這是因為親代生殖細胞中的端粒已經(jīng)較正常短，傳遞給子代后，子代端粒進(jìn)一步縮短，所以生命對于這樣遺傳性短端?；颊?，在起跑線(xiàn)上就是不公平的。