地中海貧血

基本概述

地中海貧血（Thalassemia）于1925年由Cooley和Lee首先描述，早發(fā)現于地中海區域，當時(shí)稱(chēng)為地中海貧血，國外亦稱(chēng)海洋性貧血。實(shí)際上，本病遍布各地，以地中海地區、中非洲、亞洲、南太平洋地區發(fā)病較多。在我國以廣東、廣西、貴州、四川為多。這是一類(lèi)由于常染色體遺傳性缺陷，引起珠蛋白鏈合成障礙，使一種或幾種珠蛋白數量不足或完全缺乏，因而紅細胞易被溶解破壞的溶血性貧血。因為早發(fā)現的地區是在地中海,就把此病命名為地中海貧血。我國自然科學(xué)名詞審定委員會(huì )建議本病的名稱(chēng)為珠蛋白生成障礙性貧血。習慣上仍稱(chēng)為地中海貧血，簡(jiǎn)稱(chēng)海貧。

正常成人血紅蛋白中的珠蛋白，是由四條肽鏈所組成的，本病是由于珠蛋白基因的缺失或點(diǎn)突變所致。組成珠蛋白的肽鏈有4種，即α、β、γ、δ鏈，分別由其相應的基因編碼，這些基因的缺失或點(diǎn)突變可造成各種肽鏈的合成障礙,致使血紅蛋白的組分改變。通常將地中海貧血分為α、β、γ和δ等4種類(lèi)型，其中以β和α地中海貧血較為常見(jiàn)。

地中海貧血的類(lèi)型

(1)重型：出生數日即出現貧血、肝脾腫大進(jìn)行性加重，黃疸，并有發(fā)育不良，其特殊表現有：頭大、眼距增寬、馬鞍鼻、前額突出、兩頰突出，其典型的表現是臀狀頭，長(cháng)骨可骨折。骨骼改變是骨髓造血功能亢進(jìn)、骨髓勝變寬、皮質(zhì)變薄所致。少數患者在肋骨及脊椎之間發(fā)生胸腔腫塊，亦可見(jiàn)膽石癥、下肢潰瘍。常見(jiàn)并發(fā)癥有急性心包炎、繼發(fā)性脾功能亢進(jìn)、繼發(fā)性血色病。(2)中間型：輕度至中度貧血，患者大多可存活至成年。(3)輕型：輕度貧血或無(wú)癥狀，一般在調查家族史時(shí)發(fā)現。

地中海貧血的致病原因

本病是由于珠蛋白基因的缺失或點(diǎn)突變所致。組成珠蛋白的肽鏈有4種，即α、β、γ、δ鏈，分別由其相應的基因編碼，這些基因的缺失或點(diǎn)突變可造成各種肽鏈的合成障礙，致使血紅蛋白的組分改變。通常將地中海貧血分為α、β、δβ和δ等4種類(lèi)型，其中以β和α地中海貧血較為常見(jiàn)。

1.人類(lèi)β珠蛋白基因簇位于11p15.5。β地中海貧血（簡(jiǎn)稱(chēng)β地貧）的發(fā)生主要是由于基因的點(diǎn)突變，少數為基因缺失?；蛉笔Ш陀行c(diǎn)突變可致β鏈的生成完全受抑制，稱(chēng)為β0地貧；有些點(diǎn)突變使β鏈的生成部分受抑制，則稱(chēng)為β+地貧。

β地貧基因突變較多，迄今已發(fā)現的突變點(diǎn)達100多種，國內已發(fā)現28種。其中常見(jiàn)的突變有6種：①β41-42（-TCTT)，約占45%；②IVS-Ⅱ654(C→T)，約占24%；③β17(A→T)；約占14%；④TATA盒-28(A→T)，約占9%；⑤β71-72（+A),約占2%；⑥β26(G→A)，即HbE26，約占2%。

重型β地貧是β0或β+地貧的純合子或β0與β+地貧雙重雜合子，因β鏈生成完全或幾乎完全受到抑制，以致含有β鏈的HbA合成減少或消失，而多余的α鏈則與γ鏈結合而成為HbF(a2γ2），使HbF明顯增加。由于HbF的氧親合力高，致患者組織缺氧。過(guò)剩的α鏈沉積于幼紅細胞和紅細胞中，形成α鏈包涵體附著(zhù)于紅細胞膜上而使其變僵硬，在骨髓內大多被破壞而導致“無(wú)效造血”。部分含有包涵體的紅細胞雖能成熟并被釋放至外周血，但當它們通過(guò)微循環(huán)時(shí)就容易被破壞；這種包涵體還影響紅細胞膜的通透性，從而導致紅細胞的壽命縮短。由于以上原因，患兒在臨床上呈慢性溶血性貧血。貧血和缺氧刺激紅細胞生成素的分泌量增加，促使骨髓增加造血，因而引起骨骼的改變。貧血使腸道對鐵的吸收增加，加上在治療過(guò)程中的反復輸血，使鐵在組織中大量貯存，導致含鐵血黃素沉著(zhù)癥。

輕型地貧是β0或β+地貧的雜合子狀態(tài)，β鏈的合成僅輕度減少，故其病理生理改變極輕微。中間型β地貧是一些β+地貧的雙重雜合子和某些地貧的變異型的純合子，或兩種不同變異型珠蛋白生成障礙性貧血的雙重雜合子狀態(tài)，其病理生理改變介于重型和輕型之間。

2.α地中海貧血人類(lèi)α珠蛋白基因簇位于16Pter-p13.3。每條染色體各有2個(gè)α珠蛋基因，一對染色體共有4個(gè)α珠蛋白基因。大多數α地中海貧血（簡(jiǎn)稱(chēng)α地貧）是由于α珠蛋白基因的缺失所致，少數由基因點(diǎn)突變造成。若僅是一條染色體上的一個(gè)α基因缺失或缺陷，則α鏈的合成部分受抑制，稱(chēng)為α+地貧；若每一條染色體上的2個(gè)α基因均缺失或缺陷，稱(chēng)為α0地貧。

重型α地貧是α0地貧的純合子狀態(tài)，其4個(gè)α珠蛋白基因均缺失或缺陷，以致完全無(wú)α鏈生成，因而含有α鏈的HhA、HbA2和HbF的合成均減少?；颊咴谔浩诩窗l(fā)生大量γ鏈合成γ4（HbBart's）。HbBart's對氧的親合力極高，造成組織缺氧而引起胎兒水腫綜合征。中間型和α地貧是α0和α+地貧的雜合子狀態(tài)，是由3個(gè)α珠蛋白基因缺失或缺陷所造成，患者僅能合成少量α鏈，其多余的β鏈即合成HbH（β4）。HbH對氧親合力較高，又是一種不穩定血紅蛋白，容易在紅細胞內變性沉淀而形成包涵體，造成紅細胞膜僵硬而使紅細胞壽命縮短。

輕型α地貧是α+地貧純合子或α0地貧雜合子狀態(tài)，它僅有2個(gè)α珠蛋白基因缺失或缺陷，故有相當數量的α鏈合成，病理生理改變輕微。靜止型α地貧是α+地貧雜合子狀態(tài)，它僅有一個(gè)α基因缺失或缺陷，α鏈的合成略為減少，病理生理改變非常輕微。