對話(huà)陸道培醫學(xué)團隊，解讀研究背后的故事
近期，陸道培醫學(xué)團隊在血液學(xué)國際權威期刊BLOOD發(fā)表了一項題為“Nanobody-based Naturally Selected CD7-Targeted Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy for Acute Myeloid Leukemia”的研究[1]，該研究首次報道了基于納米抗體的CD7 CAR-T在急性髓系白血?。?/span>AML）患者中的安全性及初步療效，研究結果標志著(zhù)AML治療領(lǐng)域的又一重大突破，引起學(xué)界的廣泛關(guān)注與熱烈討論。
借此機會(huì )，“醫學(xué)界”特邀陸道培醫院陸佩華院長(cháng)、張弦教授和楊君芳教授做客《研究者說(shuō)》直播間，一同聊聊研究相關(guān)的故事。
探索AML治療新前沿，CD7 CAR-T突破患者治療困境
“AML患者預后較差，具有高度異質(zhì)性和高侵襲性，其臨床治療一直存在挑戰，尤其是對于復發(fā)/難治性（R/R）AML患者而言，傳統手段療效的局限性凸顯了臨床對創(chuàng )新治療方案的迫切需求。”陸佩華院長(cháng)介紹道，“近年來(lái)，細胞免疫治療發(fā)展迅猛，自2017年首款CAR-T產(chǎn)品獲批以來(lái)，CAR-T細胞療法在急性淋巴細胞白血病/淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等血液系統惡性腫瘤的治療中展現出顯著(zhù)成效。然而，在AML治療領(lǐng)域，CAR-T細胞療法仍處于早期臨床試驗階段，尚未得到獲批。”
為此，陸道培醫學(xué)團隊在AML治療領(lǐng)域邁出了堅實(shí)的步伐，近年來(lái)開(kāi)展了多項CAR-T細胞療法治療AML的相關(guān)研究，前期研究成果揭示了CD7 CAR-T可作為AML治療中的潛在突破口，持續優(yōu)化靶點(diǎn)選擇策略及細胞制備工藝或能為深陷治療困境的AML患者開(kāi)辟新的道路。
創(chuàng )新性dVHH NS7CAR-T或可為R/R AML帶來(lái)新選擇
“傳統的CAR結構依賴(lài)于單鏈片段抗體（scFv）作為抗原結合域，但scFv存在一些局限性，如免疫原性較高、穩定性較差等。近年來(lái)，納米抗體作為一種新型的抗原結合域逐漸受到關(guān)注。納米抗體是羊駝科動(dòng)物體內天然存在的重鏈抗體的可變結構域，具有分子量小、穩定性高、免疫原性低等優(yōu)點(diǎn)。此外，納米抗體的模塊化特性使其易于進(jìn)行基因工程改造，可靈活構建包含多個(gè)納米抗體的復合結構，實(shí)現對腫瘤抗原的多表位、多靶點(diǎn)的識別和協(xié)同作用。這種在抗體篩選和組合方面的獨特優(yōu)勢，為優(yōu)化CAR-T療法的特異性和治療效果開(kāi)辟了新的技術(shù)路徑，顯著(zhù)提升了CAR-T細胞在復雜腫瘤微環(huán)境中的靶向性和殺傷效率。”張弦教授分享道。
基于此，陸道培醫學(xué)團隊構建了一種基于納米抗體的CD7靶向CAR-T細胞（dVHH NS7CAR-T），并進(jìn)行了相關(guān)探索：
臨床前研究：高效擴增與精準殺傷
臨床前研究發(fā)現dVHH對CD7具有極高的特異性和親和力。dVHH NS7CAR-T細胞在體外培養中具有顯著(zhù)的擴增優(yōu)勢，其擴增倍數約為scFv NS7CAR-T細胞的3倍（23.9倍 vs 8.1倍，P=0.024）。在細胞毒性方面，dVHH NS7CAR-T細胞與scFv NS7CAR-T細胞在不同效應細胞與靶細胞比例下對KG1a靶細胞的殺傷能力相當。在小鼠異種移植模型中，接受dVHH NS7CAR-T細胞治療的小鼠在治療后第8天即顯示出腫瘤顯著(zhù)縮小，而接受磷酸鹽緩沖液或對照T細胞治療的小鼠則表現出快速的腫瘤生長(cháng)和疾病進(jìn)展。
圖2：scFv NS7CAR-Ts和dVHH NS7CAR-Ts之間的擴增、細胞存活率、CAR陽(yáng)性率和CD4：CD8比值
I期臨床研究：療效與安全性雙突破
在I期臨床研究中，共納入10例CD7陽(yáng)性（表達率≥50%）的R/R AML患者，患者前期治療的中位數為8，其中7例患者曾接受過(guò)異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）。入組患者接受了兩種劑量水平的dVHH NS7CAR-T細胞治療（5×105/kg和1×106/kg）。
表1：患者基線(xiàn)特征
研究的主要觀(guān)察指標包括完全緩解（CR）率、CR伴不完全血液學(xué)恢復（CRi）率、微小殘留病灶（MRD）陰性CR率以及緩解持續時(shí)間、安全性[包括細胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）以及其他不良事件的發(fā)生率和嚴重程度]等。
療效結局
陸道培醫學(xué)團隊觀(guān)察到dVHH NS7CAR-T細胞療法治療AML展現出了突破性的潛力。楊君芳教授介紹道：“7例（70%）患者在治療后4周內達到了CR或CRi，其中6例患者達到了MRD陰性CR。所有未達緩解（NR）或復發(fā)的患者均出現了CD7表達的丟失。在7例達到CR/CRi的患者中，3例曾接受過(guò)allo-HSCT的患者在CAR-T治療后約2個(gè)月接受了第二次allo-HSCT。其中1例患者在治療后第401天仍保持無(wú)白血病狀態(tài)，另外2例患者分別在第241天和第776天因非復發(fā)相關(guān)原因死亡。未接受鞏固性allo-HSCT的4例患者中，3例患者在治療后第47天、第83天和第89天復發(fā)，且復發(fā)時(shí)均檢測到CD7表達的丟失。1例患者因肺部感染在治療后第48天死亡。”
圖3：患者緩解結局
安全性結局
安全性分析顯示，dVHH NS7CAR-T細胞治療的耐受性良好。楊君芳教授談道：“80%的患者出現了輕度CRS，其中7例患者為1級，1例為2級。只有2例患者出現3級CRS，并很快控制，但未發(fā)生神經(jīng)毒性。在7例既往接受過(guò)allo-HSCT的患者中，1例在CAR-T治療后出現了輕度皮膚移植物抗宿主?。?/span>GVHD）。此外，2例患者在治療后出現肺部感染，但未出現病毒再激活。”
表2：患者的不良反應
CAR-T細胞的擴增和CD7表達
在治療后外周血中CAR-T細胞的擴增和細胞因子水平方面，通過(guò)流式細胞術(shù)和定量PCR檢測發(fā)現，CAR-T細胞在治療后第17天（11天~21天）達到峰值，中位峰值為64.68%（40.08%~92.02%）。通過(guò)定量PCR檢測，CAR-T細胞基因拷貝數在治療后第21天（14天~21天）達到峰值，中位峰值為2.72×105拷貝/μg基因組DNA（0.671×105~5.41×105拷貝/μg）。CAR-T細胞在體內的中位持續時(shí)間為39天（27天~60天）。
在CD7表達方面，6例NR或復發(fā)的患者在CAR-T治療后均出現了CD7表達的丟失。其中5例患者在疾病進(jìn)展過(guò)程中，原始細胞擴增的同時(shí)伴隨著(zhù)CD7表達的丟失。1例患者在治療前骨髓中存在兩種不同的惡性細胞克隆，一種為CD7陽(yáng)性，另一種為CD7陰性。治療后，CD7陽(yáng)性克隆被清除，而CD7陰性克隆則持續存在并擴增。
“研究中觀(guān)察到AML患者的CD7丟失比T細胞白血病患者更為頻繁，反映了淋系和髓系惡性腫瘤中CD7抗原表達的差異?？乖瓉G失已經(jīng)成為當前CAR-T治療領(lǐng)域亟需攻克的關(guān)鍵性臨床挑戰，單一靶點(diǎn)CAR-T難以實(shí)現疾病的徹底根治。”針對研究中患者出現CD7表達的丟失，張弦教授談道，“納米抗體技術(shù)的模塊化設計為構建雙靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)CAR-T提供了技術(shù)可行性。未來(lái)需要進(jìn)一步挖掘AML特異性更強、表達更穩定的新靶點(diǎn)，結合納米抗體高親和力、低免疫原性的特性開(kāi)發(fā)新型CAR-T，從而降低抗原丟失的風(fēng)險，進(jìn)一步突破當前治療瓶頸。”
圖4：細胞擴增結局
醫患協(xié)作帶來(lái)突破，CAR-T進(jìn)一步探索勢在必行
該研究證明了基于納米抗體的CD7靶向CAR-T細胞療法治療CD7陽(yáng)性AML患者的安全性和有效性。dVHH NS7CAR-T細胞在體外和體內均展示出優(yōu)越的抗腫瘤活性和增殖能力，在臨床試驗中取得了70%的CR/CRi率，且該療法的安全性良好，大多數患者僅出現輕度CRS，且未發(fā)生神經(jīng)毒性。然而，CD7表達的丟失是導致部分患者治療失敗的主要原因，提示在未來(lái)的治療中需要進(jìn)一步優(yōu)化靶點(diǎn)選擇和治療策略。
針對該研究結果，國際細胞和基因治療專(zhuān)家Maksim Mamonkin教授在BLOOD發(fā)表的同期述評[2]中也提及：該研究驗證了CD7可作為AML患者亞群中可行的治療靶點(diǎn)，CD7 CAR-T細胞療法具有作為R/R AML患者移植橋梁的潛力，或可進(jìn)一步改變AML的治療格局。
陸佩華院長(cháng)進(jìn)一步總結道：“盡管該研究取得了令人鼓舞的初步結果，但仍存在一些局限性。首先，樣本量較小，限制了對療效和安全性的進(jìn)一步評估。其次，隨訪(fǎng)時(shí)間相對較短，無(wú)法全面評估長(cháng)期療效和潛在的遲發(fā)性不良事件。此外，CD7表達丟失的機制尚需進(jìn)一步研究，以開(kāi)發(fā)出更有效的抗逃逸策略。未來(lái)的研究方向可能包括擴大樣本量以進(jìn)一步驗證dVHH NS7CAR-T療法的療效和安全性，探索CD7表達丟失的機制并開(kāi)發(fā)相應的應對策略，以及評估該療法與其他治療方法（如異基因造血干細胞移植）的聯(lián)合應用價(jià)值。此外，基于納米抗體的CAR-T療法在其他血液系統惡性腫瘤中的應用也值得進(jìn)一步探索。”
“當然，這項突破性療法的成功絕非偶然——從靶點(diǎn)篩選、淋巴細胞采集時(shí)機的精準把控，到化療預處理強度的動(dòng)態(tài)調整，乃至CAR-T細胞回輸后的并發(fā)癥管理，每個(gè)環(huán)節都凝聚著(zhù)跨學(xué)科團隊的協(xié)同創(chuàng )新。”陸佩華院長(cháng)強調，“此外，所有研究的進(jìn)展都是基于醫患間的深度信任——正是患者及家屬在絕境中給予的托付，驅動(dòng)著(zhù)陸道培醫學(xué)團隊不斷突破技術(shù)邊界。相信在大家的共同努力下，CAR-T療法在R/R AML治療領(lǐng)域將取得更加顯著(zhù)的突破與進(jìn)展。”
專(zhuān)家簡(jiǎn)介
陸佩華 院長(cháng)
陸道培醫院醫療執行院長(cháng)，北京陸道培血液病研究院院長(cháng)
畢業(yè)于北京大學(xué)醫學(xué)院，在美國內布拉斯加醫學(xué)中心完成住院醫，畢業(yè)于美國斯坦福大學(xué)血液及腫瘤專(zhuān)科
美國腫瘤以及血液病專(zhuān)科協(xié)會(huì )認證的血液及腫瘤專(zhuān)家，具有美國血液病專(zhuān)科醫生，腫瘤專(zhuān)科醫生執照以及中國行醫執照
首都醫科大學(xué)腫瘤學(xué)系第四屆系務(wù)委員會(huì )委員
中國非公醫療機構協(xié)會(huì )第一屆常務(wù)理事
中國非公立醫療機構協(xié)會(huì )血液病專(zhuān)業(yè)委員會(huì )優(yōu)秀主任委員
中國非公立醫療機構協(xié)會(huì )生物技術(shù)與細胞應用專(zhuān)業(yè)委員會(huì )常務(wù)委員
中國造血干細胞捐獻者資料庫專(zhuān)家委員會(huì )委員
中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）抗白血病聯(lián)盟專(zhuān)家委員會(huì )常務(wù)委員
中國抗癌協(xié)會(huì )第一屆血液病轉化醫學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )常務(wù)委員
北京醫學(xué)教育協(xié)會(huì )第七屆理事會(huì )理事
醫學(xué)界價(jià)值醫療泰山獎2021年度醫療管理獎獲得者
榮獲德醫雙馨“2021人民好醫生年度人物”
張弦 教授
主任醫師，血液學(xué)博士
陸道培醫院普通血液科主任、HLA配型室主任(副院長(cháng)級)
中國抗癌協(xié)會(huì )第五屆血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì )造血干細胞移植與細胞治療學(xué)組委員
中國醫師協(xié)會(huì )血液科醫師分會(huì )第五屆委員會(huì )委員
中國研究型醫院學(xué)會(huì )細胞研究與治療學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )委員
中國輸血協(xié)會(huì )人類(lèi)組織抗原專(zhuān)業(yè)會(huì )專(zhuān)家組委員
北京市抗癌協(xié)會(huì )血液淋巴血液腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì )委員
北京癌癥防治學(xué)會(huì )紅細胞疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì )委員
河北省血液學(xué)會(huì )淋巴瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì )委員
廊坊市門(mén)診特殊疾病鑒定專(zhuān)家
廊坊市抗癌協(xié)會(huì )藥物臨床試驗安全性評價(jià)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )常務(wù)委員
擅長(cháng)各種良性惡性血液病的MICM（形態(tài)、免疫分型、染色體、融合基因、基因突變）綜合診斷，并根據相應結果進(jìn)行高中低危分層，給以相應個(gè)體化治療。特別是各型白血病的化療、靶向治療和免疫治療。熟悉淋巴瘤、骨髓瘤的診斷及治療。在復發(fā)/難治惡性血液病方面積累大量經(jīng)驗。
國際學(xué)術(shù)交流：2018年至2020年，連續3次在美國血液學(xué)年會(huì )上做CAR-T治療相關(guān)的口頭報告
楊君芳 教授
陸道培醫院普通血液科主任
自2004年4月開(kāi)始從事血液病及細胞免疫治療臨床應用及研究工作。2005年5月入職道培醫療集團至今，一直從事血液病的診治及細胞免疫治療。擅長(cháng)血液系統良惡性疾病的診斷治療；血液系統惡性腫瘤的化療、靶向治療、CAR-T治療；自體骨髓移植。自2013年開(kāi)始研究CAR-T細胞的相關(guān)治療；2015年6月開(kāi)始在陸道培醫院將自體CD19-CAR-T廣泛應用于臨床；隨后開(kāi)展CD22、CD19/22雙靶CAR-T、CD19/20雙靶CAR-T、BCMA-CAR-T、CD7-CAR-T、UCAR-T等多項臨床研究，均取得卓越的臨床療效
中國人體健康科技促進(jìn)會(huì )細胞免疫治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì )委員
北京癌癥防治學(xué)會(huì )淋巴瘤免疫治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì )第一屆委員會(huì )常務(wù)委員
廊坊市醫學(xué)會(huì )血液學(xué)分會(huì )委員
國際交流：多次在國際會(huì )議上發(fā)表口頭報告，并在BLOOD等雜志發(fā)表了CAR-T相關(guān)的文章
參考文獻：
[1]Lu P, Zhang X, Yang J, Li J, Qiu L, Gong M, Wang H, Chen J, Liu H, Xiong M, Liu Y, Wang L. Nanobody-based naturally selected CD7-targeted CAR-T therapy for acute myeloid leukemia. Blood. 2025 Mar 6;145(10):1022-1033. doi: 10.1182/blood.2024024861.
[2]Mamonkin M. CD7 CAR-T: a bridge to transplant in AML. Blood. 2025 Mar 6;145(10):995-996. doi: 10.1182/blood.2024027442.
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