重磅！陸道培醫學(xué)團隊在BLOOD期刊發(fā)表白血病融合基因和急性早幼粒細胞白血病重要研究進(jìn)展

2024年7月24日，血液學(xué)國際期刊 Blood 在線(xiàn)發(fā)表了一項陸道培醫學(xué)團隊領(lǐng)導的多中心合作的研究論文：Critical Role of Tripartite Fusion and LBD Truncation in Certain RARA- and all RARG-Related Atypical APL。

該論文同時(shí)報道了多項國際原創(chuàng )的新發(fā)現

01首次報道病理性的三段式融合基因

融合基因是導致白血病發(fā)生的最重要的基因異常類(lèi)型，也是目前最重要的指導白血病診斷和治療的基因指標。目前已報道近千種白血病相關(guān)的融合基因，如BCR::ABL1和PML::RARA，都報道為兩段式融合基因。本研究首次報道三段式融合基因的存在，提示白血病中的病理性融合基因可能有更復雜的結構形式。

02首次描繪了不典型早幼粒細胞白血?。?/span>aAPL）中三段式RARA和RARG融合基因圖譜

之前在PML::RARA融合基因陰性的不典型APL中已報道29種其他類(lèi)型的X::RARA/RARG融合基因，并且均報道為兩段式融合。本研究通過(guò)對來(lái)自全國多中心的48個(gè)aAPL病例的分析，首次系統確認了近半數X::RARA和全部X::RARG融合基因實(shí)際上是以X::RAR::X/Y形式的三段式融合存在，描繪了既具有相似特征又有顯著(zhù)不同點(diǎn)的RARA-APL和RARG-APL中的融合基因圖譜。之前的研究都僅揭示了維甲酸受體基因（RAR；包括RARA和RARG） 5’ 端的融合事件（即X::RAR），而未能有效鑒定同時(shí)存在的RAR 3’ 端的融合（即RAR::X/Y），從而導致對這些三段式融合基因的不完全鑒定。

03從蛋白結構層面解析了長(cháng)期被忽略的RARA和RARG 3’ 端融合事件在導致APL發(fā)病和對ATRA治療無(wú)反應中的關(guān)鍵作用

由于aAPL病例表現為與PML::RARA陽(yáng)性的APL相似的臨床和實(shí)驗室檢查特征，并且都累及RARA/RARG基因，因此臨床都經(jīng)驗型用含ATRA的方案治療。但既往的研究中已觀(guān)察到一些疑點(diǎn)和困惑：部分X::RARA陽(yáng)性的病例對ATRA治療敏感，而部分病例耐藥；所有的X::RARG陽(yáng)性的病例都對ATRA耐藥，但十多年來(lái)，多個(gè)中心對X::RARG融合基因的實(shí)驗室研究中，均觀(guān)察到體外模擬的X::RARG融合基因對ATRA治療超敏感的與臨床相悖的現象。

本研究從蛋白結構生物學(xué)層面明確了長(cháng)期被忽略的RARA和RARG 3’ 端融合事件在導致APL發(fā)病和對ATRA治療無(wú)反應中的關(guān)鍵作用，為這些疑點(diǎn)和困惑給出了明確的答案。并且從機制方面明確了三段式RAR融合陽(yáng)性的aAPL病例均失去對ATRA治療反應的機會(huì )，不再建議采用含ATRA的方案治療。RAR 3’ 端融合事件的鑒定為這一組疾病的分子機制和治療靶點(diǎn)的研究提供了正確的研究方向。

04首次報道轉座子通過(guò)轉座機制參與病理性白血病融合基因的發(fā)生

既往報道的白血病融合基因都是人正常蛋白編碼基因之間的融合，主要通過(guò)染色體易位或片段缺失機制導致。本研究首次報道轉座子通過(guò)轉座機制廣泛參與了三段式RAR融合基因3’ 端融合事件的發(fā)生。因為轉座子序列極強的多樣性，導致RAR 3’ 融合長(cháng)期未被正確鑒定。

本研究是一項由陸道培醫療團隊發(fā)起的多中心合作研究，由來(lái)自國內29家機構的45名血液學(xué)專(zhuān)家共同參與。三段式融合由陸道培分子醫學(xué)團隊開(kāi)始發(fā)現，并且通過(guò)對RAR蛋白結構生物學(xué)的解析，闡明其致病的關(guān)鍵分子機制。來(lái)自全國多中心的共48個(gè)病例一起驗證了這些新的研究發(fā)現，并且基于這些病例描繪了精細的RAR融合基因圖譜。

陸道培醫學(xué)團隊的陸佩華、劉紅星和蘇州大學(xué)一附院的陳蘇寧教授是本論文的共同通訊作者；陸道培醫學(xué)團隊周曉蘇、陳雪、陳佳琦、曹泮翔和蘇大一附院的文麗君、南昌大學(xué)附院的張長(cháng)林、北京大學(xué)人民醫院的秦亞溱是本論文的共同第一作者。