學(xué)術(shù)前沿|陸道培檢驗醫學(xué)團隊揭示t(12;22)(p13;q12)染色體易位致病機制

1月6日，陸道培檢驗醫學(xué)團隊2020年第1篇SCI論文在線(xiàn)發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊CancerGeneTherapy，報道了AML中t(12;22)(p13;q12)染色體易位的關(guān)鍵致病機制。

t(12;22)(p13;q12)染色體易位是AML中少見(jiàn)的染色體易位。既往研究報道該易位導致MN1基因和ETV6基因分別斷裂，并錯誤拼接形成MN1-ETV6和ETV6-MN1融合基因，這些患者多化療難治，預后不佳。但文獻報道中約半數有該易位的患者雖然FISH檢測MN1斷裂陽(yáng)性，但并不能找到MN1-ETV6或ETV6-MN1融合基因的證據。甚至在融合陽(yáng)性的病例中，MN1-ETV6還是ETV6-MN1起到了主要的致病作用，文獻報道并不一致。該易位導致AML發(fā)生的確切機制尚未明確揭示。

在本研究中，陸道培細胞遺傳和分子細胞遺傳團隊和分子醫學(xué)團隊合作，對8例伴t(12;22)(p13;q12)易位和1例相關(guān)的t(12;17;22)(p13;q21;q12)易位患者進(jìn)行了FISH分析、基因組和基因表達研究。該研究第一次用較大樣本量確定了t(12;22)(p13;q12)及相關(guān)易位的發(fā)生率約0.32%。并且通過(guò)基因組和基因表達分析提出該易位的主要發(fā)表機制為ETV6因斷裂而導致缺陷、MN1因易位到ETV6的增強子附近而被增強表達。在形成或不行成MN1-ETV6融合的患者中，該易位致病的主要機制都是MN1過(guò)表達導致的異?；罨?。同時(shí)該研究在另1例t(12;17;22)(p13;q21;q12)易位的病人中鑒定了一例新的MN1-STAT3融合，對MN1-STAT3和MN1-ETV6融合的結構分析進(jìn)一步證明了MN1功能活化是該組疾病的關(guān)鍵致病機制。 

既往報道t(12;22)(p13;q12)易位的AML患者多化療難治。本研究中的3例僅化療治療的患者都原發(fā)難治或很快復發(fā)，未獲得長(cháng)期生存。而5例誘導化療后較早行造血干細胞移植的患者都獲得了持續緩解和長(cháng)期生存。但其中一例多次復發(fā)后再移植的患者仍發(fā)生了復發(fā)。這些資料顯示，對于該組患者應在化療控制病情后盡早進(jìn)行造血干細胞移植治療，以獲得更好的治療效果。

該研究對部分產(chǎn)生融合轉錄本的t(12;22)(p13;q12)易位的致病機制提出了新見(jiàn)解。雖然t(12;22)(p13;q12)易位和MN1-ETV6融合少見(jiàn)，但MN1基因過(guò)表達是AML中常見(jiàn)的異常。本研究發(fā)現在t(12;22)(p13;q12)易位的AML中，MN1過(guò)表達與ETV6缺陷及增強子易位協(xié)同作用是導致腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵。這對進(jìn)一步研究其他伴MN1過(guò)表達的AML中其協(xié)同作用的基因異常的研究也有很好的啟示作用。

陸道培醫院細胞遺傳和分子細胞遺傳室王彤主任是論文的第一作者。

 

王彤

血液病研究副研究員，陸道培醫療集團細胞和分子細胞遺傳學(xué)實(shí)驗室主任l 中國抗癌協(xié)會(huì )血液腫瘤血液病理學(xué)組第一、第二屆專(zhuān)家委員會(huì )委員；l 中國醫師協(xié)會(huì )檢驗醫師分會(huì )造血與淋巴腫瘤檢驗醫學(xué)專(zhuān)委會(huì )特聘專(zhuān)家；l 第一屆北京醫學(xué)檢驗學(xué)會(huì )理事；l 北京醫學(xué)檢驗學(xué)會(huì )第一屆血液學(xué)和體液學(xué)檢驗分會(huì )常務(wù)委員l 第二屆中國中西醫結合學(xué)會(huì )檢驗醫學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )委員l 第二屆中國中西醫結合學(xué)會(huì )檢驗醫學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )流式細胞分析診斷專(zhuān)家委員會(huì )委員l 美國人類(lèi)遺傳學(xué)會(huì )（ASHG）會(huì )員、中國抗癌協(xié)會(huì )會(huì )員、中華醫學(xué)會(huì )血液學(xué)分會(huì )會(huì )員；l 曾任陜西省醫學(xué)會(huì )醫學(xué)遺傳分會(huì )第四屆委員會(huì )副主任委員、陜西省醫學(xué)會(huì )西安市血液學(xué)分會(huì )委員。從事染色體核型分析工作30余年，擅長(cháng)各種疑難、復雜染色體核型及熒光原位雜交分析，擅長(cháng)血液腫瘤中染色體/FISH異常的臨床意義解讀、危險度分層及預后評估，對染色體各類(lèi)異常在血液腫瘤中的臨床意義有豐富經(jīng)驗。率先將骨髓涂片FISH技術(shù)應用于臨床進(jìn)行白血病回顧性診斷，并不斷開(kāi)展檢測新業(yè)務(wù)。所帶領(lǐng)的細胞暨分子細胞遺傳學(xué)實(shí)驗室規模和診斷水平獲業(yè)內高度認可。參與專(zhuān)業(yè)書(shū)籍《臨床血液學(xué)檢驗》、《檢驗診斷報告體系與應用規范》（人衛出版社）編寫(xiě)；參與《血液病細胞-分子細胞遺傳學(xué)診斷技術(shù)中國專(zhuān)家共識》（2013）制定及《全國FISH檢驗診斷報告單共識》、《造血與淋巴組織腫瘤檢驗診斷報告模式專(zhuān)家共識》（2016）制定。每年參加國內學(xué)術(shù)會(huì )議，與各省級三甲醫院交流、舉辦各類(lèi)講座，受邀發(fā)言20余次，2019年10月在第81屆日本血液學(xué)年會(huì )進(jìn)行口頭發(fā)言，2019年12月在第61屆美國血液學(xué)年會(huì )上獲墻報展示，此外近年來(lái)在國內外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表和參與發(fā)表論文30余篇。 劉紅星

陸道培血液病研究院副院長(cháng)、陸道培醫院病理和檢驗醫學(xué)科主任劉紅星是該論文的通訊作者。