ASH 2021 | 陸佩華院長(cháng)：抗CD7 CAR-T細胞治療R/R T-ALL的高效性和安全性研究

第63屆美國血液學(xué)會(huì )（ASH）2021年12月11-14日在美國亞特蘭大以線(xiàn)上+線(xiàn)下的形式舉行。作為全球首屈一指的血液學(xué)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)交流盛會(huì )，ASH每年都會(huì )公布和發(fā)表世界各國的最新血液學(xué)數據，本屆ASH年會(huì )，陸道培醫學(xué)團隊入選了2篇口頭報告（Oral），9篇墻報展示（Poster），共11項研究成果。

美國時(shí)間12月12日下午13點(diǎn)，陸佩華院長(cháng)在A(yíng)SH大會(huì )上以線(xiàn)上形式作了口頭報告，分享了陸道培醫學(xué)團隊在“抗CD7 CAR-T細胞治療R/R T-ALL的高效性和安全性研究”方面的研究成果，結果表明，CD7 CAR-T 療法對于接受過(guò)多次既往治療的R/R T-ALL患者是安全且有效的。引起與會(huì )專(zhuān)家的熱烈討論和積極提問(wèn)。

視頻鏈接：http://video.daopei.net/12.12%20ASH%20473%20%E5%8F%A3%E5%A4%B4%E5%8F%91%E8%A8%80.mp4

研究背景

與嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法在B-ALL中取得的療效相比，CAR-T療法對急性T淋巴細胞白血?。═-ALL）患者的有效性和安全性仍處于早期臨床試驗探索階段。在本摘要中，我們介紹了針對復發(fā)或難治性（R/R） T-ALL的靶向CD7的CAR-T（CD7CAR）細胞療法的1期臨床試驗結果（NCT04572308）。

研究方法

通過(guò)白細胞采集術(shù)獲得外周血 (PB) 單核細胞，分離T細胞并用慢病毒轉導。第二代CD7CAR由抗CD7單鏈抗體、IgG4鉸鏈區、CD28TM跨膜結構域、4-1BB和CD3ζ的胞內共刺激結構域及截短EGFR蛋白通過(guò)T2A連接構成。所有患者在 CD7CAR 回輸3天前靜注氟達拉濱 (30 mg/m2/d) 和環(huán)磷酰胺 (300 mg/m2/d)。

研究結果

在2020年12月至2021年6月期間，14名入組可評估患者的中位年齡為17歲（3-42 歲）。研究納入的高危亞型患者包括1名費城染色體陽(yáng)性T-ALL和3名ETP-ALL。14 名患者中有7名具有高?；蛐?，包括STIL-TAL1、EZH2、TP53、RUNX1、BCR-ABL、JAK1和 JAK3。入組時(shí)，骨髓 (BM) 原始細胞的中位數百分比為11.53%（0.18%-65.03%）。14 名患者中有 5 名存在髓外病灶，包括視神經(jīng)浸潤（n=2）、中樞神經(jīng)系統白血?。╪=3)，彌漫性髓外病變 (n=2)，和頸部腫大淋巴結（n= 1）?；颊呒韧邮苓^(guò)5線(xiàn)治療方案（3-8 線(xiàn)），3 名患者是異基因造血干細胞移植 (allo-HSCT) 后復發(fā)的病例。

CD7CAR-T 細胞制備成功率為100%，轉染率為93.8%（59.6%-99.9%）。14 名患者中，有12名在回輸前接受橋接化療。為患者回輸了單劑量CD7CAR-T細胞，其中2名患者回輸低劑量（0.5x105 cells/kg），11人回輸中等劑量（1-1.5x106 cells/kg），1人接受高劑量（2x106 cells/kg）。

至截止日期（2021年7月12日），中位隨訪(fǎng)時(shí)間為105天（32-206 天）。到回輸后第 28 天，92.9% (13/14) 的患者在達到骨髓完全緩解（CR，n=4）或CR伴不完全血液學(xué)恢復（CRi，n=9），這13名患者均達到微小殘留病灶(MRD) 陰性CR/CRi。此外，4/5 名有髓外病灶的患者在回輸后第32天的中位數時(shí)間（28-90 天）實(shí)現了髓外緩解。根據主管醫師的決策和患者意愿，允許橋接異基因造血干細胞移植。在 CD7CAR 回輸后中位時(shí)間57天，有11/14名患者橋接了異基因造血干細胞移植，其中 9 名患者仍維持MRD陰性CR/CRi。

一名患者在CD7CAR回輸前接受過(guò)異基因造血干細胞移植，CAR-T治療達到CR后，行第二次單倍體造血干細胞移植。至摘要的研究截止日期，在其他3名未橋接異基因造血干細胞移植的患者中，一名患者為NR，計劃為其進(jìn)行挽救性移植；另兩名患者仍維持CR。

14名患者中有13名僅出現輕度CRS（≤2級）。一名患者出現3級 CRS。CRS出現的中位時(shí)間為回輸后1天（0-11天），中位持續時(shí)間為14天（3-25 天）。僅1名患者出現神經(jīng)毒性（1 級）。

回輸后CAR-T峰值中位數為2.38×105 copies/μg DNA（0.2-6.67×105 copies/μg DNA），峰值出現在第20天（10-42天)。重要的是，CD7CAR在外周血中持續良好，在最后一次隨訪(fǎng)時(shí)（中位數 52.5 天，范圍20-120 天），無(wú)論移植狀態(tài)如何仍可測的。用流式細胞術(shù)檢測CD7CAR-T細胞擴增的最大比例達84.95%。

結論

我們的結果表明，CD7CAR 療法對于接受過(guò)多次既往治療的R/R T-ALL患者是安全且有效的，包括對那些有髓外病灶、既往異基因造血干細胞移植史或具有高風(fēng)險亞型的患者。需要更多的患者和更長(cháng)的觀(guān)察時(shí)間來(lái)進(jìn)一步評估 CD7CAR療法對T-ALL患者的潛在優(yōu)勢和副作用。

陸佩華院長(cháng)：

在世界范圍內，關(guān)于T細胞惡性腫瘤治療的臨床試驗都還處于早期研究的過(guò)程中，其實(shí)在這方面我們已經(jīng)走在了前沿。CD7 CAR-T已經(jīng)切實(shí)應用在了患者身上并顯示出了很好的療效，這對于患者和整個(gè)業(yè)內來(lái)說(shuō)，都是意義非凡的。隨著(zhù)研發(fā)的深入，CAR-T產(chǎn)品也會(huì )越來(lái)越多，除了CD7靶點(diǎn)和CD5靶點(diǎn)，還有正在研發(fā)的通用型同種異體CD7 CAR-T療法。關(guān)于安全性問(wèn)題，打個(gè)比方，CAR-T細胞有一個(gè)“開(kāi)關(guān)”，如果我們在研究中觀(guān)察到了顯著(zhù)的副作用，就可以把這個(gè)“開(kāi)關(guān)”關(guān)掉，以減小其臨床副作用?；谏鲜霭l(fā)現我們都已投入到研究中，對此我們也非常有信心！